L'ordre des Hospitaliers de Saint Jean de Jérusalem a pris naissance en 1104. Après la prise de la ville sainte par les croisés en 1099, Gérard Tenque, religieux originaire des Martigues proposa à ses frères de se consacrer d'une manière spéciale et exclusive au service des pauvres et des pèlerins. Ils formèrent une congrégation sous le signe protecteur de Saint Jean Baptiste, d'où leur nom d'Hospitaliers de Saint Jean.
Rapidement, afin de venir plus efficacement en aide en Terre Sainte aux pèlerins, ils furent armés. De là, l'origine à la fois religieuse et militaire de cet ordre. Ils firent profession de combattre les infidèles et défendre les Lieux Saints. Ils s'appelèrent plus tard les Chevaliers de Rhodes et Chevaliers de Malte selon les pays où ils habitèrent. 

En 1120, Augier, évêque de Riez donna à Gérard Tenque l'église de Saint Michel de Puimoisson, avec ses dîmes et dépendances. Dès lors les Hospitaliers virent se fixer à Puimoisson. Cinq ans plus tard, l'évêque Augier, leur fit don de l'église paroissiale (celle du Castrum).
Par le fait de cette donation, les Hospitaliers furent investit du pouvoir spirituel dans le pays et substitués au clergé séculier.

Toutefois, l'Ordre n'avait pas établi encore à Puimoisson le siège d'une Commanderie, n'y possédant que le pouvoir spirituel et n'y percevant d'autres revenus que ceux de la dîme des deux églises qu'il y desservait. Le pays relevait encore du comte de Provence.

Il fallut attendre 1150, pour que Reymond Béranger II, comte de Provence, donna aux Hospitaliers le village de Saint-Michel de Puimoisson et jeta ainsi les fondements de la puissance temporelle de l'Ordre dans le pays. Le comte de Provence conserva la propriété du "Castrum", le village fortifié. En effet, à cette époque se côtoyaient les deux villages : Saint Michel de Puimoisson, sur la pente, partie non comprise dans la ceinture de murs et le "Castrum", village fortifié, sur les hauteurs, Puimoisson proprement dit. 

Albert de Grimaldi fut le troisième Commandeur de Puimoisson en 1168.

En 1178, l'empereur Frédéric Barberousse le fit don de la chapelle Sainte Apollinaire, alors propriété de l'église de Valence et en 1192, Cordel, seigneur de Brunet leur fit don du grand domaine de Telle. Quatre ans plus tard, Spade et Guillaume Augier, riches seigneurs de la ville de Riez, donnèrent aux Hospitaliers le domaine de Mauroue, situé moitié dans le terroir de Puimoisson, moitié dans celui de Riez. 

En 1231, Reymond Béranger vendit aux Hospitaliers le "Castrum". C'est seulement à partir de ce jour que Puimoisson, ne relevant plus du domaine comtal, les Hospitaliers furent véritablement les maitres et seigneurs directs du pays, au spirituel et au temporel, administrant la paroisse, possédant la haute et basse justice, percevant les revenus ecclésiastiques et les droits seigneuriaux.
Ces droits nouveaux leurs imposaient des obligations nouvelles. Ils eurent le devoir de protéger et défendre les habitants devenus leurs ouailles et vassaux.
C'est à cette époque que fut abandonné le village de Saint Michel et que Guillaume Verre, commandeur de Puimoisson de 1231 à 1239, fit construire le château dans le Castrum.
C'est sous son influence que le domaine s'agrandit considérablement, aux moyens de donations et d'acquisitions successives.

Cet accroissement prodigieux s'explique par le fait que les donateurs avaient comme intention de contribuer à la délivrance de la Terre-Sainte et de mettre l'Ordre en mesure de faire face à ses obligations puisque les Hospitaliers formaient comme une croisade permanente. Il était donc primordial qu'aucun de ces privilèges ne soient aliénés, qu'aucun de ces domaines ne soient réalisés et que les revenus assurés et permanents permissent à ces champions de la guerre sainte de continuer leur croisade sans interruption.
C'est dans ce but que le pape Innocent IV, par une bulle de 1261, défendit expressément aux Chevaliers de vendre, distraire, louer ou aliéner sans son consentement les terres des commanderies, dont celle de Puimoisson.

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La peste ravagea la Provence entre 1347 et 1350. Elle fit tant de victimes qu’elle eut pour résultat d’amener des perturbations profondes dans la transmission des propriétés.

Le commandeur (François de Puyagut) jugea à propos de se faire passer reconnaissance par ceux des survivants sur lesquels devait se prélever les droits seigneuriaux (1354)

Cette seconde partie du XIV° siècle fut particulièrement sanguinaire en Provence.

Plusieurs guerres la ravagèrent. En 1390, lors de la guerre menée par Raymond de Turenne contre la Maison d’Anjou en Provence, le commandeur de Puimoisson depuis 1385, Réforciat d’Agoult, ayant été nommé capitaine par le roi Louis II, dès le commencement de l’invasion, et chargé de la défense, fit mettre en état les remparts du pays, ravitailla la place et garnit le château de soldats et de munitions de guerre.

Il participa aussi à la délégation auprès du pape pour lui exposer l’état épouvantable de la province et le prier d’agréer une taxe imposée pour la guerre et d’y contribuer lui-même.

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Le 9 avril 1487 la Provence est définitivement rattachée à la France. Cette annexion, prononcée par les États Généraux réunis à Aix en Provence, fut saluée par la population puimoissonnaise comme l'aurore d'un avenir nouveau. De jour en jour, les abus et les exactions lui devenaient moins supportable.

Notamment, la banalité des fours était devenue particulièrement odieuse. En 1488, après bien des réclamations restées sans résultats, la communauté décida la construction d'un four communal dans une maison située rue Plus Basse, au-dessus de la fontaine.

Le Commandeur Elion de Demandolx recourut à la force brutale et se porta à de telle violences et excès contre le habitants que la communauté dut le dénoncer à la souveraine cour. Ces incidents furent réglés à l'avantage du Commandeur en 1491 et cette fois encore la communauté dut succomber.

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Au début du XVI° siècle la peste faisait des ravages en Provence. Mais, Puimoisson n'en ressentit pas les effets grâce à l'énergie et au sang froid de son premier consul : Gaspard Bouche.

En effet, il ordonna, dès l'apparition des premiers symptômes du mal contagieux, l'évacuation immédiate du pays vers le quartier des Condamines. Il soumit la population à un règlement très strict auquel elle se conforma durant les six mois que dura cet exil. Grâce à ces mesures strictes, aucun cas de peste ne fut à déplorer.

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